Les deux maladies génétiques incontinentia pigmenti (IP) et dysplasie ectodermique anhidrotique avec déficience immunitaire (EDA-ID) sont causées par l’absence de la protéine NEMO ou par une protéine NEMO présente mais inactive car mutée. NEMO joue un rôle fondamental dans la voie de signalisation NF-kB qui permet aux cellules de réagir à leur environnement au cours du développement ou durant la réponse immunitaire et le processus inflammatoire. De plus, le gène codant pour la protéine NEMO est localisé sur le chromosome X, présent en un seul exemplaire chez le garçon et en deux chez la fille. L’ensemble de ces particularités explique donc la grande complexité et la variabilité des manifestations cliniques d’IP et d’EDA-ID, ainsi que les atteintes différentes chez les garçons et les filles.

    La plupart des patientes souffrant d’IP (70-80%) présentent une large délétion du gène codant pour NEMO et il est facile de comprendre pourquoi la voie NF-kB est inactivée, la protéine NEMO étant absente. Par contre, un certain nombre de mutation causant IP et toutes les mutations causant EDA-ID sont plus subtiles et n’expliquent pas aisément la pathologie qu’elles génèrent. Cette étude recense l’ensemble des mutations de NEMO répertoriées à ce jour, indique les manifestations cliniques qui en résultent (IP ou EDA-ID) et essaye d’en tirer des informations qui pourraient être utilisées à des fins thérapeutiques.  

        Le recensement des mutations de NEMO causant IP ou EDA-ID indique qu’en dehors du réarrangement du gène, observé dans 73% des cas, un certain nombre d’entre elles sont préférentiellement localisées dans certaines régions de ce gène, principalement dans l’exon 10.

        L’étude fonctionnelle de plusieurs mutations de NEMO a été entreprise. Elle permet de mieux comprendre le(s) défaut(s) moléculaire(s) générant IP et EDA-ID. Ces études permettent de mieux caractériser le processus inflammatoire observé chez les souris qui servent de modèles pour IP (Modèles murins). Elles confirment qu’un dérèglement est lié au TNF (Tumor Necrosis Factor), une protéine qui joue un rôle majeur dans l’inflammation cutanée. (Il est à noter qu’un certain nombre de nouveaux médicaments ciblant le TNF sont en cours de développement).

        La recherche du réarrangement récurrent du gène NEMO continue de représenter un outil diagnostique fréquemment utilisé et très souvent informatif. Egalement exploitable est l’existence de points chauds de mutations dans la partie terminale du gène codant pour NEMO (Voir ci-dessus). Cela fournit une autre région du gène à analyser en priorité. L’identification de mutations dans cette région est particulièrement utile car elle permet d’identifier des patientes IP susceptibles de transmettre la mutation qu’elles portent à un garçon risquant de développer une EDA-ID.

        Un nombre très limité de patients mâles qui souffrent d’IP a été décrit. Tous présentent une anomalie chromosomique supplémentaire, qui fait qu’ils co-expriment, comme les patientes IP, une version saine et mutée de NEMO. Cela confirme que l’état « mosaïque » (co-existence de cellules saines et mutées) des patientes IP est bien l’élément déclenchant de la maladie.